7月2日,礼来宣布新一代抗Aβ单抗Donanemab(商品名:Kisunla)获FDA批准上市,用于治疗早期症状性阿尔茨海默病(AD),包括AD所致的轻度认知障碍以及轻度AD。

AD药物研发的难度,堪比登顶珠穆朗玛峰,自1901年Alois Alzheimer首次描述阿尔茨海默病(AD)至今已过百年,AD仍未找到治愈方法,主要源于它的治病机制十分复杂,目前全球范围内已上市的AD药物非常有限,尚不能从根本上阻遏AD患者认知功能的恶化,存在着巨大的未被满足的临床需求。

礼来的这款Donanemab能让AD患者吃下定心丸吗?

发明机制复杂,Aβ靶向药成主流

AD是一种严重的神经退行性疾病,是目前老年痴呆相关疾病中最主要的类型,至今具体发病机制还未有明确定论。关于AD的发病机制,科学家提出了多种假说,如Aβ级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说、朊蛋白样传播假说等,根据这些假说提出的作用机制,不同的药物也被研发用于治疗AD。

就传统AD药物治疗而言,比如胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲、加兰他敏)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(如盐酸美金刚)、银杏叶提取物片、甘露特纳胶囊等,这些药物主要以改善患者认知症状为治疗目的。

例如加兰他敏和盐酸多奈哌齐,可通过抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)的水解,改善患者记忆力;金美刚通过阻断谷氨酸在NMDA受体上的作用,减少神经元的过度兴奋,从而起到神经保护的作用,但是,这些药物存在作用途径单一、疗效不理想且胃肠道反应明显等缺点。

与胆碱能假说等其他假说相比,1991年科学家提出的Aβ是AD致病物质的观点(Aβ假说)成为AD致病机制最主流的观点。因为,Aβ过度产生或清除障碍在脑内过度积聚是导致AD一系列病理生理改变的上游和中心触发因素,包括导致tau蛋白过度磷酸化、炎症反应、氧化应激、能量代谢障碍等,最终引起神经细胞变性死亡而发生认知功能障碍。

多项试验结果也表明,抗Aβ单抗可以清除Aβ斑块,抗Aβ治疗可将矛头对准AD的发病机制,一定程度上减缓认知和生活能力下降,有望从源头阻止AD疾病的发生发展。

自Aβ假说被提出之后的三十余年,各类以“Aβ”为靶点的药物研究由此进入了各大药企的管线,抗Aβ单抗也逐渐走到前端,成为在AD患者中验证过最多次的新型治疗药物。

礼来胜算大吗?

虽然“Aβ”为靶点的AD药物研发是当下AD领域的开发主流,但是许多知名药企在研发路上一路碰壁,此前强生/辉瑞抗Aβ单抗Bapineuzumab研发失败黯然离场;罗氏的两款用于Aβ 抗体药Gantenerumab和Crenezumab历时多年双双折戟;渤健/卫材是AD靶向Aβ药物领域第一个吃上螃蟹的人。

2021年6月,FDA加速批准渤健和卫材的Aβ单抗Aducanumab(商品名:Aduhelm)上市,用于治疗阿尔兹海默病源性轻度认知障碍(MCI),成为AD领域近20年来首个获批的新药。不过,Aducanumab由于副作用等因素,上市引发了强烈的争议,美国多地卫生系统、医疗机构拒绝使用Aducanumab,该药也未得到商业保险的支持,2022年Aducanumab的全年销售额仅为480万美元,渤健无奈撤回了Aducanumab在欧洲的上市申请,随后渤健还取消了Aducanumab的商业化措施,Aducanumab上市仅一年多就陨落。

不过Aducanumab的失败并没有让渤健放弃AD药物研发,渤健/卫材很快带着第二款AD新药Leqembi(通用名:Lecanemab)东山再起。Leqembi也是一款靶向Aβ的人IgG1抗体,靶点虽然与Aducanumab相同,但Leqembi的上市相对顺利许多。

由于Leqembi的补充Ⅲ期临床Study 301达到了主要终点和次要终点,且安全性风险可控,2023年6月,FDA咨询委员会以全票通过的形式支持Lecanemab上市,随后2023年7月快速被FDA批准上市,适应症也是轻度AD患者,渤健和卫材对Aduhelm的期望也在向Leqembi逐渐转移,并对Leqembi寄予厚望。

如今Leqembi上市刚满一年,可渤健/卫材也没有想到,竞争对手礼来会这么快就兵临城下,而且威力不容小觑。

礼来的Donanemab与渤健的Leqembi机制类似,从疗效上看,根据礼来的TRIALBLAZER-ALZ2的Ⅲ期临床试验数据,与安慰剂相比,接受Donanemab治疗的受试者进展到疾病下一阶段的风险降低了39%;52%的受试者在1年内达到了淀粉样蛋白斑块清除的要求,72%的受试者在18个月内完成,显然Donanemab的疗效更优于Leqembi;从患者依从性上看,Leqembi每两周静脉输注一次,而Donanemab每四周给药一次,给药优势明显。

不过,Donanemab也有短板。

首先,药品定价上,根据公开信息,礼来给的Donanemab定价约696美元/支,Donanemab的规格是350mg,给药频次是每4周给药一次,剂量是前三周给药700mg,后续给药1400mg,按此计算,患者治疗6周的费用大约1.25万美元,治疗一年的费用大约3.2万美元,而渤健Leqembi的年度治疗费用是2.65万美元。

其次,先发优势上,目前Leqembi已上市一年,并在美国逐渐开始商业化,同时今年1月,Leqembi在中国获批上市,今年6月在国内首次开方,Donanemab刚上市,商业化很难在一夜之间追上Leqembi。

Donanemab与 Leqembi 各有所长,随着Donanemab的获批势必将与 Leqembi 正面竞争,至于谁能笑到最后尚未可知。

AD蓝海,其他后来者进展

当前,全球人口老龄化的加剧,AD患者数量持续攀升,据World Alzheimer Report数据显示,2015年AD患者人数为4680万,预计2030年增长至7470万,到2050年时,将达到1.3亿。根据相关机构预测,2022-2028年,全球阿尔茨海默病治疗市场预计将以12.19%的复合年增长率增长,2028年全球市场规模有望达到71.6亿美元。

尽管AD药物研发困难重重,失败率极高,但是当前全球对AD药物的研发仍在热火朝天地推进,据医曜平台相关数据,除了Leqembi和Donanemab外,在AD治疗领域,有127种潜在药物正在进行共164项临床试验,其中,处于III期临床阶段的试验共48项,涵盖32款药物;处于II期临床阶段的试验共90项,涵盖81款药物;处于I期临床阶段的试验共26项,涵盖25款药物,除靶向Aβ路径外,还有其他很多研发路线正在开发中。

回归国内,据统计,目前已经进入临床阶段的AD 新药也有超过30项,其中处于III 期及以后的产品以进口为主,并聚焦在Aβ靶点。国产新药中,绿谷制药的甘露特纳已获批上市,长春华洋/通化金马的八氢氨吖啶已处于III 期临床,康缘药业、先声药业、海正药业、东阳光、恒瑞医药、新华制药等公司产品均处于II 期临床及更早临床阶段。

结语

当下而言,Donanemab的上市,AD抗Aβ靶向药家族持续扩容,但礼来与卫材/渤健间的AD市场份额争夺战不可避免即将上演。

总体来说,近年来AD的治疗和诊断研究取得显著进展,抗Aβ的单抗带来治疗AD的曙光,但无论是Donanemab还是Leqembi,其临床疗效、安全性等问题都有待进一步改善,期待在未来能够开发出更有效的治疗方法,改善AD患者的生活品质。

参考资料:

1、《Aβ单抗时代的AD药物研发该何去何从?》千乘镜像

2、《AD治疗的巅峰对决:Donanemab VS Lecanemab,谁将主宰未来?》医药地理