出品 | 子弹财经

作者 | 孟祥娜

编辑 | 胡芳洁

美编 | 倩倩

审核 | 颂文

国际化道路上，恒瑞医药再添堵。

近日，恒瑞医药收到了美国食品药品监督管理局（FDA）涉及药物质量安全的483表格（指现场观察报告），指出恒瑞连云港工厂存在多项问题。

对此，恒瑞医药已作出回应，称已递交了整改答复和完成情况跟踪报告，同时与FDA保持积极沟通，目前公司出口美国的制剂未受到影响。

近年来，国内生物医药产业竞争激烈，叠加集采、医保谈判的影响，恒瑞医药自2021年以来，业绩出现了明显下滑。

在此背景下，国际化成为恒瑞医药重要战略方向之一，但国际化之路并非一帆风顺。除上述问题外，今年5月，恒瑞的王牌“双艾”组合（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的组合方式）在美上市遭拒绝。

种种不利因素下，今年以来，恒瑞医药的股价跌超10%。截至7月3日收盘，恒瑞医药报38.67元/股，总市值约2467亿元，与最高市值相比，蒸发了3000多亿元。三年多时间，公司创始人孙飘扬身家缩水超500亿元。

未来，“医药一哥”恒瑞医药将如何应对挑战？

1、FDA指出8个核心问题

6月初，恒瑞医药收到FDA的483表格一事引发业内关注。

FDA每年会在美国境内及境外进行上万次现场检查，并发现数千起核查缺陷问题，并对相应公司发出“483表格”。483表格是检查常见的文件，也被称为“现场观察报告”。

具体来说，2024年1月8日—1月16日，FDA的检察员对恒瑞医药位于江苏连云港黄河路的一处工厂进行了检查，并且指出了公司存在8处问题，涉及操作程序、记录管理、卫生清洁等方面。

比如，没有适当控制计算机及相关系统，以确保只能由授权人变更生产控制记录及其他记录；与药品生产相关的记录未能随时供授权检查使用；设备和器具没有得到适当清洁等。

根据规定，在收到483表格后，公司有15天的时间做出回应。FDA鼓励公司以书面形式回应，列举出他们相对应的纠正措施计划，然后迅速实施，以确保其药品生产设施符合FDA的规范和要求。

恒瑞医药也对此做出回应，针对FDA在检查中提出的缺陷，公司已经递交了整改答复和完成情况跟踪报告，同时与FDA保持积极沟通。目前公司出口美国的制剂未受到影响。

据悉，在批准药物上市申请（NDA/BLA）之前，FDA会审核新药临床试验资料，并进行临床试验检查，以确保临床试验过程的合规性、试验的质量以及数据的准确性与可靠性。

（图 / 摄图网，基于VRF协议）

FDA的临床试验检查非常严格。在临床试验检查中，一旦发现问题或违规行为，FDA会向公司提出建议，包括纠正措施和改进方案等，并发出警告信或正式的483表格，详细列出问题和违规行为。

据E药经理人，2024年至今，FDA针对中国药品生产企业GMP监督检查次数达到52次，有483缺陷的26次，两个数据均已超过2023全年。

监管趋严下，这也给恒瑞医药的产品出海提出了更高要求，除此之外，恒瑞医药自身背负的压力同样不小。

2、百济神州追赶，医药一哥位置或将不保

恒瑞医药以仿制药起家，逐渐转型为创新药企。

长期以来，仿制药是恒瑞医药的营收主力，但好景不长，在仿制药集中带量采购、医保谈判等因素影响下，2021年恒瑞医药的业绩出现下滑。2022年，恒瑞医药的业绩仍未回暖，营收下滑18%至213亿元，净利润下滑14%至39亿元。

据悉，自2018年以来，恒瑞医药涉及国家集中带量采购的仿制药共有35个品种，中选22个品种，中选价平均降幅高达74.5%。

在2021年第五批国家药品集采中，恒瑞医药8个品种参与角逐，其中，公司重磅产品碘克沙醇注射液失标造影剂集采。中标产品也出现了报价的失误，中标价格也明显低于中标对手的价格。

创新药业务同样遭遇大杀价。

2022年1月1日起，恒瑞医药的阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、瑞马唑仑、氟唑帕利、海曲泊帕等多款创新药，执行新的医保谈判价格，医保销售价格平均下降33%。最强单品PD-1卡瑞利珠单抗，则在2020年降价85%进入国家医保。

随着业务的波动，2021年内恒瑞医药股价也下跌超40%，市值一度蒸发超3000亿元。

面对股价与业绩的双杀，时年63岁的公司创始人孙飘扬再度出山。2021年8月，孙飘扬正式当选恒瑞医药第八届董事会董事长，并将降本增效和海外市场拓展作为恒瑞突围的两个方向。

2023年，恒瑞医药摆脱了过去两年业绩负增长的局面，迎来了营收、净利润的双增长，营收228亿元，同比增长7%，净利润43亿元，同比增长10%。但从数值上来看，仍未回到2020年同期水平——营收277亿元、净利润63亿元。

不过从业务上看，创新药收入有明显增长，“仿转创”效果凸显。

2023年，恒瑞医药创新药产品收入106.37亿元，同比增长22.1%，占营收比重47%，较2022年的40.48%增加了6.12个百分点。仿制药业务营收有所下滑，仿制药集采对销售仍然造成一定程度的压力。

恒瑞医药表示，截至2023年末，公司已在国内获批上市15款1类创新药、4款2类新药，涉及抗肿瘤、阵痛麻醉、代谢性疾病、感染疾病等多个治疗领域。

但从海外收入来看，恒瑞医药的海外业务成效并不明显。2023年，公司海外营收6.17亿元，同比下滑21%。

国际化业务拖后腿，恒瑞医药正被百济神州追赶，医药一哥的位置或将不保。恒瑞医药从百亿规模到150亿花了三年时间，而百济神州仅用一年。

2019年，恒瑞医药比百济神州营收多203亿元。时间来到2024年第一季度，恒瑞医药营收60亿元，百济神州53亿元，两者的差距仅有7亿元，差距不断缩小。

有观点认为，百济神州最快在2024年Q2或Q3营收将超越恒瑞医药，成为中国第一大制药企业。

3、“双艾”组合在美延迟上市，BD模式借船出海

不同于百济神州通过融资烧钱搞研发，恒瑞医药主要通过仿制药赚钱反哺创新药研发。

2023年，恒瑞医药研发投入61.5亿元，占营收比重为27%。其中，费用化研发投入49.5亿元，资本化研发投入12亿元。

如此高的研发投入，甚至超过了诸多上市药企的营业收入，这也给恒瑞医药建立了很高的研发壁垒。2023年，恒瑞医药在连云港、上海、美国和欧洲等设立14个研发中心，全球研发团队达5000余人。

在研项目方面，除肿瘤领域有丰富的研发管线外，公司在自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代谢性疾病、感染疾病、呼吸系统疾病、眼科、神经系统疾病等领域也进行了广泛布局。

2023年，公司有90多个自主创新产品处于临床开发阶段，近300项临床试验在国内外开展，是国内临床研发管线最多的药企。

（图 / 摄图网，基于VRF协议）

不过，百济神州在研发投入上更为给力。2023年，百济神州研发投入128亿元，占营收的比重高达73.54%。同年，公司拥有超过130个临床前项目，三款自研抗肿瘤产品已获批上市。

与恒瑞医药的“仿养创”不同，百济神州的资金主要来自资本市场，曾先后8次获得高瓴资本投资。高额的资本注入后，百济神州在研发投入方面毫不吝啬，甚至一度超过全年营收。

从研发人员薪资角度上来看，恒瑞医药也不及百济神州。

2023年，百济神州研发人员共3744人，研发人员工资及股权激励共计52.9亿元，平均薪酬为141万元；恒瑞医药研发人员共5110人，研发人员工资及股权激励费用共计18.9亿元，平均薪酬37万元。

从已上市的创新药营收来看，百济神州也领先一局。2023年，百济神州已上市的三款创新药泽布替尼胶囊、替雷利珠单抗、帕米帕利营收130亿元。

反观恒瑞医药，截至2023年末，公司已在国内获批上市15款1类创新药、4款2类新药。虽然创新药数量高于百济神州，但并没有以量取胜。2023年，公司创新药收入106.37亿元，比百济神州低20多亿元。

恒瑞医药的落后要归于产品出海进度的滞后。早在2019年，百济神州的明星产品泽布替尼获美国FDA批准，成为国内第一款在美上市的抗癌新药。目前，该产品已在美国、中国和欧盟获批上市。2023年，泽布替尼全球销售额达91.38亿元。

百济神州旗下另外一款明星产品PD-1替雷利珠单抗，2023年9月获得欧盟批准，成为成为国产PD-1领域首款“出海”的产品。

今年3月，百济神州替雷利珠单抗的新药上市申请已获FDA批准上市，适应症是食管鳞癌，将于2024年下半年在美国上市，这也将进一步助推公司业绩的增长。

对比而言，恒瑞医药的“双艾”组合出海却频频受挫。今年5月，因FDA需评估生产场地检查缺陷和完成必需的临床研究检查，恒瑞医药“双艾”组合在美国延迟获批。

据悉，“双艾”组合于2023年1月在中国获批晚期肝细胞癌一线治疗适应症，是中国首个获批用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合。

在国内PD-1抑制剂市场，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗销售表现也已然落后。

2020年，恒瑞医药卡瑞利珠单抗销售额高达47亿元，稳坐PD-1榜首之位。

但如今，卡瑞利珠单抗的表现已不复当年。据IQVIA数据，2022年下半年，在PD-1份额排名中，卡瑞利珠单抗已经下滑至第三位。

相较于国内市场，创新药在海外的价格天花板更高。以百济神州的抗癌药物泽布替尼为例，泽布替尼在美国的价格是中国医保价的10.7倍。

产品出海可以为恒瑞医药带来新的业绩增长点，但今年以来，“双艾”组合在美国延迟获批再加上483表格的“警告”，给恒瑞医药出海蒙上了一层阴影。

恒瑞医药也在寻求新的出海方式，即通过BD（商务拓展）交易途径达成出海目标。

恒瑞医药与国际医药企业共达成了5项对外授权合作，总交易金额超40亿美元。

2024年5月16日，恒瑞医药再次宣布，将其GLP-1系列管线在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。首付款和近期里程碑付款近1.1亿美元，含销售分成的交易总价超60亿美元。

作为对外许可交易对价的一部分，恒瑞医药还将取得Hercules19.9%的股权，成为Hercules的股东之一。

Hercules今年5月刚刚成立，背后是曾投资过恒瑞医药多个合作公司的贝恩资本、阿特拉斯风投、RTW资本等。

这种新的合作模式，可以拓宽恒瑞医药创新管线的国际化道路，但后续商业化进展如何，还需要时间的印证。

4、结语

纵观恒瑞医药近年的发展，公司一步一个脚印走到了今天。但在国际化发展的道路上，恒瑞医药还需要一些时间。

2023年，恒瑞医药的长期借款与短期借款均为零，经营活动现金流净额76.44亿元。靠自身经营活动赚钱，成为恒瑞医药主要资金来源。

截至2023年末，恒瑞医药货币资金207.5亿，占资产的47%，仅靠银行利息，恒瑞医药一年的收入就达到4.77亿元。反观百济神州，上市至今尚未实现盈利，仍处亏损的泥沼之中。

但是，发展预期对资本市场同样至关重要。截至7月3日收盘，恒瑞医药报38.67元/股，总市值约2467亿元，虽然总市值仍高于A股百济神州（约1547亿元），但与2021年1月的最高市值相比，蒸发了3000多亿元。

恒瑞医药的创始人孙飘扬的身家也在缩水。2020年10月20日，孙飘扬以1150亿元财富位列《2020胡润百富榜》第27位，是江苏医药首富。时间来到2024年3月25日，孙飘扬以610亿财富位列《2024胡润全球富豪榜》第291位。三年多时间，孙飘扬身家缩水了540亿元。

长期来看，恒瑞医药仍需要靠后续创新药产品发力稳固“医药一哥”位置，这或许也是投资者所期待的。恒瑞医药未来发展如何，「界面新闻·子弹财经」将长期关注。

*文中题图来自：摄图网，基于VRF协议。

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