两年前,俄乌冲突爆发时,医学界广泛讨论的话题是:战争将如何影响当地的国际临床试验?

然而,在当时,这一问题并没有一个明确的答案。毕竟,没有确凿的证据显示战争对临床试验产生了哪些具体影响。

战争初期,人们更关注个人安全而非临床试验。但随着时间的推移,情况开始发生变化。根据乌克兰、波兰以及其他欧洲国家CRO(合同研究组织)的反馈,几个月后,研究人员开始克服重重后勤挑战,如样本运输问题,重启部分试验。

到了2022年下半年,一些CRO表示,在新启动和正在进行的试验中,他们在研究药品进口、实验室和物流服务方面已经没有障碍,部分服务逐渐恢复正常。

但事实上,随着战争的持续,俄乌地区的国际多中心临床试验的影响开始显现,并且部分国内药企也受到了波及。

例如,恒瑞医药的"双艾"组合近期在申请美国FDA批准时遭到拒绝,原因就是"在俄罗斯和乌克兰的关键临床试验中心的检查未能完成"。

恒瑞医药解释称,这是由于旅行限制所致。目前,何时能消除这一障碍尚不清楚。这种情况可能也会对其他在俄罗斯、乌克兰等地区进行临床试验的药企产生影响。

这一事件进一步提醒药企,国际多中心临床试验可能面临的复杂情况,如何妥善应对这些挑战至关重要。这不仅是一个如何应对突发状况的问题,更是一个如何优化全球临床试验布局、提高抗风险能力的重要课题。

/ 01 / 热门中心

得益于此前积累的底子,东欧拥有数量显著的医疗机构,以及经验丰富的临床人员,并且在相应的疾病领域有极为丰富的研究经验,例如精神分裂症等。

同时,由于经济发展缓慢,在乌克兰有大量未接受过治疗的患者群体,在这里开展临床试验可以更容易招募临床患者,临床试验成本也更低。

因此,俄罗斯、乌克兰均是跨国药企和研究机构选择的热门临床试验基地所在地。

例如,2022年初,超过四分之一(26%)的精神分裂症试验在乌克兰和俄罗斯进行,胃肠道疾病研究比例也较高,包括溃疡性结肠炎(14%)和克罗恩病(10%)。

Karuna的精神分裂症药物的国际多中心临床EMERGENT-3,19个临床试验地点中有10个位于乌克兰。

当然,不仅是上述疾病,乌克兰和俄罗斯也是肿瘤新药国际多中心临床试验的热门选择地。2022年5月,有508项肿瘤临床试验涉及乌克兰或俄罗斯的地点,多数是跨国研究(508项中的470项,93%),且508项中的344项,也就是68%的研究是第3阶段。

恒瑞医药便在俄罗斯开展了多项3期临床。除了上文提及的双艾组合,还涉及HER-2小分子药物吡咯替尼和PRAP抑制剂Fuzuloparib。

当前,吡咯替尼开展的研究为,联合多西他赛在携带HER2外显子20突变且铂类化疗失败的晚期非鳞状NSCLC 患者中的3期研究

而Fuzuloparib开展的临床,则是联合醋酸阿比特龙和泼尼松与安慰剂联合AA-P作为转移性去势抵抗性前列腺癌患者的一线治疗。

很显然,这些临床在战争中不可避免受到影响。

/ 02 / 蝴蝶效应

战争的影响波及了跨国药企的临床试验布局,迫使一些药企不得不放弃在俄乌地区的临床中心。虽然临床试验地点的减少不会直接影响新药的审批流程,但它无疑会打乱正在进行的试验计划,延缓它们进入审批阶段的进程。

例如,入组新患者参加临床试验变得困难重重。肿瘤患者尤其受到影响,他们急需现场治疗,无论是标准化疗还是临床试验中的新疗法。但由于医疗基础设施遭受破坏,继续提供治疗变得异常艰难。乌克兰的五个主要肿瘤中心都位于基辅,而基辅正是俄乌冲突的焦点。

随着战争的推进,乌克兰不得不暂停包括肿瘤手术在内的常规肿瘤护理服务,以便集中资源救治因战争而受伤的公民。对于参与临床试验的患者来说,由于试验需要严格的监测和方案化治疗,完成治疗变得极为困难。

Aeterna Zentaris公司因应战争造成的延误,不得不将儿童诊断测试的三期临床试验推迟到。根据GlobalData的临床试验数据库2022年的数据,超过70项在乌克兰或俄罗斯设有试验点的外国赞助试验因战争而中断。海外媒体也报道,2023年有超过4%的全球试验因地区不稳定而不得不停止或暂停。

即使患者完成了入组,后续的随访工作也面临巨大挑战。许多乌克兰人因冲突而在国内和国外流离失所,这导致他们与试验地点失去联系,给药物运输、患者监测和随访带来重重困难。

另外。数据的完整性和连续性也面临挑战,因为数据需要在不同的研究中心和临床医生之间传输。在任何情况下,保护患者的健康和权益都应该是所有行动的核心。

实际上,战争还增加了临床试验的不确定性。研究表明,因战争流离失所者的死亡率甚至高于难民。很显然,这将会给当地开展的临床带来更多变数。

恒瑞医药的遭遇,则凸显了另一个现实问题:即便临床试验的其他环节进展顺利,最终的审批过程也可能因为外部因素,如“旅行限制”而遭遇障碍,进而影响新药的上市进程。

恒瑞医药指出,由于FDA对其生产现场的检查以及部分国家的旅行限制何时取消存在不确定性,这直接影响了BIMO临床检查的完成,使得上市申请的批准变得不可预知。换言之,即便临床数据再完美,旅行限制这一“黑天鹅”因素,也给新药审批增添了额外的不确定性。

/ 03 / 警示与启示

从药企尤其恒瑞医药的遭遇来看,这也意味着,战争不仅给正在进行的临床试验带来直接挑战,还可能以间接的方式影响新药的审批流程。

某种程度上,恒瑞医药的案例也是一个警示。

事实上,尽管俄乌战争对所有药企都产生了影响,但影响的程度却各不相同。例如,argenx公司在2020年四季度启动了皮下艾加莫德治疗PV和PF的注册性ADDRESS临床试验。

该临床试验的主要终点是评估在30周时,通过最小类固醇剂量达到完全缓解的患者比例。值得注意的是,在ADDRESS临床试验中,有一小部分患者正在乌克兰或俄罗斯的研究中心参与试验。

面对俄罗斯和乌克兰的冲突,argenx及时进行了风险评估,并迅速采取措施,增加了其他地区的入组人数。虽然这导致了艾加莫德皮下注射版本用于PV和PF的预期顶线数据有所推迟,但整体影响相对有限。

Argenx的临床应对策略值得我们借鉴。在全球化的今天,任何地区的不稳定都可能对药物研发的全链条造成影响,药企需要更加灵活和高效的应对机制,以应对各种可能的风险和挑战。